Le rival historique se nomme Sampdoria, club qui existe officiellement depuis 1946 avec la fusion de deux clubs (la Sampierdarenese et l’Andrea Doria) que le Genoa a régulièrement affrontés. Ce match est surnommé derby della Lanterna (en référence au phare à l’entrée du port de Gênes) et le bilan tourne à l’avantage de la Sampdoria. Il est est avec le derby de Rome le derby le plus chaud et le plus haut en couleurs. Le Genoa a également affronté le Liguria en Serie A durant les années 30, soit pas moins de quatre adversaires génois différents à ce niveau et depuis quasiment sa création. Une forte rivalité est aussi à signaler envers le Milan AC ou plutôt envers ses supporters suite à l’assassinat de Vincenzo Spagnolo en 1994, pendant 15 ans les supporters rossoneri ont été interdits de se déplacer à Marassi pour y affronter le Genoa.