Guillermo Rodriguez est un défenseur central utilisé parfois au poste d’arrière gauche. Doué pour le jeu de tête, son jeu est avant tout basé sur ses qualités physiques. Rodriguez se signale également comme étant un joueur de caractère et a par le passé eu du mal à tenir ses nerfs au cours d’un match, ce qui lui vaut une réputation de contestataire auprès du corps arbitral.

Guillermo Rodriguez fait ses premières armes dans le club uruguayen de Danubio, d’abord au sein des équipes de jeunes, puis avec l’équipe première avec laquelle il dispute une quarantaine de rencontres en l’espace de deux saisons. S’ensuit une première expérience à l’étranger avec un prêt d’une saison au Mexique, dans le club de l’Atlas Guadalajara. Rodriguez y effectue une saison pleine, inscrivant même quatre buts sous ses nouvelles couleurs. Un moment envisagé, le transfert définitif du défenseur échoue cependant à cause de la mauvaise situation financière du club mexicain. Un accord de prêt est alors conclu entre le Danubio et le RC Lens cette fois-ci, pour une première tentative en dehors du continent : tentative qui va se révéler catastrophique puisque le joueur ne dispute que deux petites rencontres avec les Sang et Or. Pas encore rompu aux exigences du football européen, Rodriguez s’en retourne donc vers l’Amérique du Sud où il signe à titre définitif chez les Argentins d’Independiente. Retour salvateur si l’on en croit la continuité affichée lors de ses années passées du coté d’Avellaneda. Le bilan est cependant terni par son expulsion retentissante lors d’une rencontre face à Boca Juniors en 2008, un fait d’armes qui lui vaudra la bagatelle de cinq matchs de suspension. Passé ce regrettable épisode, le défenseur effectue un retour au pays l’espace de deux ans dans le club de Peñarol : son pays justement dont il porte le maillot de la sélection, ne va le voir s’illustrer à nouveau que l’espace de deux saisons avant une nouvelle tentative en Europe en 2011, en Serie A cette fois. Au sein de la modeste formation de Cesena, Rodriguez dispute une saison de bonne facture au vu de ses 28 apparitions (il termine d’ailleurs une rencontre dans les cages en suite à l’expulsion d’Antonioli, et ce alors que l’équipe avait déjà effectué ses trois changements). Malheureusement, Cesena est relégué à l’issue de la saison 2011-2012 : il rejoint le Torino sous forme de prêt, avant d’être finalement acheté par le club Granata une fois le maintien dans l’élite assuré en 2013. Solution de rechange appréciée, il s’engage avec le Hellas l’été 2014.