Mario Alberto Santana est un ailier ou milieu offensif qui possède une bonne technique individuelle. Doté d’un excellent dribble, Santana aime déborder et centrer, sa grande spécialité.

Mario Santana débute en 2000 sa carrière pro au club de San Lorenzo. Son talent balle au pied intéresse rapidement Maurizio Zamparini, alors président de Venezia, qui le recrute en janvier 2002. A peine 6 mois plus tard, le même Zamparini vend le club vénitien et achète le Palermo, embarquant à l’occasion le jeune Santana. En Serie B, l’argentin signe une saison remarquable pour son jeune âge puis est prêté au Chievo la saison suivante. Tout aussi bon chez les gialloblù, il retourne à Palermo au top, et disputera deux nouvelles bonnes saisons, devenant par la même international argentin. En 2006, la Fiorentina l’achète pour 5 millions d’euros. Dans le dispositif mis en place par Prandelli, l’argentin ne met pas longtemps à s’adapter malgré des blessures récurrentes, et devient un titulaire indiscutable. Si ce statut s’effacera au fil de ses années florentines, Santana reste néanmoins un excellent joker, apportant vitesse et explosivité en sortant du banc. Malgré son excellent parcours en Toscane, en fin de contrat, Santana signe à l’été 2011 au Napoli, seulement après quelques apparitions décevantes il est prêté 6 mois plus tard à Cesena. Auteur de bonnes prestations, il ne peut éviter la relégation, il rentre à la base puis est reprêté dans la foulée au Torino. A l’aise dans le 424 de Ventura, il est un des joueurs-clés des granata qui ne le rachètent pas pour autant. Rentré une fois de plus au Napoli, Santana est cette fois vendu définitivement au Genoa où il retrouve sur le banc son ancien coéquipier Liverani du temps de la Fiorentina. Mais l’expérience est de courte durée, en janvier 2014 il est prêté au club portugais de l’Olhanense et quitte pour la première fois l’Italie après 12 ans.